เมื่อคาเงโตระก้าวขึ้นสู่อำนาจในแคว้นเอจิโงะนั้น ไดเมียวผู้ยิ่งใหญ่ทางใต้ ทาเกดะ ชิงเง็ง จากแคว้นคาอิ กำลังแผ่ขยายอำนาจขึ้นมาทางเหนือในแคว้นชินาโนะ ไดเมียวทั้งหลายแห่งแคว้นชินาโนะได้เดินทางมาร้องขอให้คาเงโตระนำกำลังเข้าช่วยเหลือต่อต้านการรุกรานของตระกูลทาเกดะ นำไปสู่สงครามอันยืดเยื้อยาวนานระหว่างอูเอซูงิ เค็นชิง และทาเกดะ ชิงเง็ง ซึ่งเป็นทั้งการแข่งขันระหว่างตระกูลและการแข่งขันระหว่างบุคคลทั้งสอง ทั้งสองตระกูลสู้รบกันในยุทธการที่คางานางาจิมะ (ญี่ปุ่น: 川中島の戦い โรมาจิ: Kawanagajima-no-tatakai ใกล้กับเมืองนางาโนะในปัจจุบัน) ทั้งหมดห้าครั้ง ใน ค.ศ. 1554 ค.ศ. 1555 ค.ศ. 1557 ค.ศ. 1561 และค.ศ. 1564 โดยไม่มีผู้แพ้ชนะเด็ดขาด แม้ว่าในการรบครั้งที่สี่ ค.ศ. 1561 อูเอซูงิ เค็นชิง เกือบจะได้รับชัยชนะเหนือทาเกดะ ชิงเง็ง โดยที่ชิงเง็งสูญเสียญาติและทหารเอกคนสำคัญไปในการรบครั้งที่สี่นี้ ภูมิภาคตะวันออกของญี่ปุ่นทั้งตระกูลทาเกดะและตระกูลอูเอซูงิต่างคานอำนาจกัน การสู้รบของไดเมียวทั้งสองกลายเป็นตำนานที่สำคัญของสมัยเซ็งโงกุ

ใน ค.ศ. 1559 อูเอซูงิ มาซาโตระ เดินทางไปยังนครเกียวโตเพื่อพบกับโชกุนอาชิกางะ โยชิเตรุ (ญี่ปุ่น: 足利義輝 โรมาจิ: Ashikaga Yoshiteru) และได้เปลี่ยนชื่อของตนเองเป็น "นางาโอะ เทรูโตระ" (ญี่ปุ่น: 長尾輝虎 โรมาจิ: Nagao Terutora) เพื่อเป็นเกียรติแก่โชกุน ใน ค.ศ. 1561 อูเอซูงิ โนริมาซะ ได้ทวงถามถึงสัญญาที่คาเงโตระเคยให้ไว้ ว่ากองกำลังเข้าบุกยึดดินแดนของตนคืนจากตระกูลโฮโจ คาเงโตระตอบตกลงภายใต้เงื่อนไขว่า โนริมาซะต้องรับตนเองเป็นบุตรบุญธรรมและยกตำแหน่งคันโตกังเรให้แก่ตน เมื่อโนริมาซะยอมรับข้อตกลงแล้ว นางาโอะ คาเงโตระ จึงเปลี่ยนชื่อเป็น "อูเอซูงิ มาซาโตระ" (ญี่ปุ่น: 上杉政虎 โรมาจิ: Uesugi Masatora) และขึ้นครองตำแหน่งคันโตกังเร แทนที่โนริมาซะ

อูเอซูงิ เค็นชิง ยกทัพเข้ายึดแคว้นโคซูเกะคืนมาจากตระกูลโฮโจได้สำเร็จ และยังรุกรานต่อเข้าไปในดินแดนของตระกูลโฮโจ โฮโจ อูจิยาซุ ผู้นำตระกูลโฮโจ ไม่สามารถต้านทานการรุกรานของฝ่ายอูเอซูงิได้ ค.ศ. 1561 อูเอซูงิ เค็นชิง นำทัพเข้าล้อมปราสาทโอดาวาระ ซึ่งเป็นฐานที่มั่นหลักของตระกูลโฮโจ ในจังหวัดคานางาวะในปัจจุบัน แม้ว่าจะไม่สามารถหักตีเอาปราสาทมาครอบครองได้ แต่ก็เป็นการลดอำนาจของตระกูลโฮโจในภูมิภาคคันโตลงไป

ต่อมาภายหลัง อูเอซูงิ มาซาโตระ บรรพชาเป็นพระภิกษุสงฆ์ ได้รับฉายาว่า "เค็นชิง" (ญี่ปุ่น: 謙信 โรมาจิ: Kenshin)